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识别能够逆转肝细胞诱导的T细胞功能障碍的Kupffer细胞亚群

2021-09-10 阅读(71)

Kupffer细胞(KCs)是在血管、肝脏内存在的丰富的巨噬细胞,以其清除和吞噬功能而闻名。KCs也可以向CD8+T细胞呈递抗原,并促进耐受性或效应性分化,但对这些不同结果的机制还不甚了解。在此,我们使用乙肝病毒(HBV)感染的小鼠模型,其中HBV特异性的识别肝细胞抗原的新生CD8+T细胞被驱动到免疫功能紊乱的状态,以确定KCs的一个亚群(称为KC2),在白细胞介素-2(IL-2)给药后交叉呈现肝细胞抗原,从而改善T细胞的抗病毒功能。从所有KCs(包括KC2)中去除MHC-I,或选择性地耗尽KC2,都会损害IL-2逆转肝内引物诱发的T细胞功能障碍的能力。总之,通过感知IL-2和交叉呈现肝细胞抗原,KC2具有克服肝脏微环境的耐受性的潜力,提示了增强肝脏T细胞免疫的新策略。

结论

在此,我们描述了在外源性给药IL-2后,肝细胞激发的HBV特异性CD8+T细胞获得抗病毒和致病效应器功能的机制。这些机制依赖于KCs,特别是迄今为止未被确认的KCs亚群,称为KC2,它准备好对IL-2作出反应,并交叉呈现循环病毒或肝细胞内的病毒Ags。

一般认为DC是体内主要的交叉呈递APC,但对于IL-2对肝内引物T细胞的最佳重振作用来说,DC是可有可无的,这一观察仍有待探讨,但与DC缺乏功能性IL-2受体表达相一致。

考虑到稳态KC对HBV Ags的交叉呈递是一个低效的过程,不能因肝脏炎症、肝细胞死亡或给予针对HBsAg的治疗性单克隆抗体导致产生循环免疫复合物而增加,这里报告的结果值得注意。我们的数据并不排除IL-2对T细胞的直接作用;但是,它们表明IL-2对肝内引爆的T细胞的最佳体内再激活取决于KC2的存在。据报道,体内IL-2给药后KCs对肝细胞Ags的交叉呈递增加的程度是KCs直接感知IL-2的结果还是间接影响,还有待确定。

在自然HBV感染期间,CD8+T细胞启动的位置尚不清楚。免疫学教条认为,新生的CD8+T细胞最初在二级淋巴器官中遇到认知的Ag,专业APC对循环病毒和亚病毒颗粒的交叉诱导促进了其分化为具有肝脏归巢潜力的效应细胞。然而,没有直接的实验证据表明次级淋巴器官是HBV感染的人类或黑猩猩中CD8+T细胞的引爆点,而它们参与的想法得到了以下假设的支持:新生CD8+T细胞的肝内引爆(特别是在Ag负荷高的情况下)应促进这些细胞的功能损伤。基于这些考虑,一般认为肝脏内HBV特异性幼稚CD8+T细胞的激发不能促进病毒清除,而是有助于持续感染的建立。然而,根据本文介绍的结果,我们可以推测,在急性HBV感染期间,肝脏完全有能力维持具有抗病毒活性的HBV特异性效应CD8+T细胞的启动,只要它发生在增加KC2交叉呈递的高浓度IL-2的地方。在这种情况下,IL-2的一个假定来源可能是肝内Ag特异性效应CD4+T细胞。支持这一假设的是以下观察结果,由于在急性感染患者中收集肝脏活检的局限性,无法在人类中进行测试:(1)黑猩猩在感染前的CD4+T细胞耗竭排除了有效的T细胞引物,导致持续感染,免疫病理变化很小,(2)在HBV感染的黑猩猩肝脏中检测CD8+T细胞与肝脏检测CD4+T细胞相吻合。

在进行本研究的同时,我们还使用了高维单细胞测序、质谱仪和流式细胞仪,再加上体内命运图谱模型,对KC2在稳定状态下的特性进行了深入研究。这些分析揭示了KC2在调节葡萄糖平衡和氧化应激方面的特殊代谢作用。未来的研究应着眼于确定KC2发育和维持所需的信号,并探索这些细胞在影响肝脏的其他疾病中的潜在作用。

我们设想,在治疗慢性HBV感染和其他同样需要克服肝脏微环境耐受潜力的疾病时,应考虑旨在将IL-2靶向KC2的策略。这类策略可能包括以脂质体或纳米粒子为基础的制剂,靶向KC2表达的表面Ags,以及利用转录和转录后microRNA介导的控制组合的整合酶缺陷的第三代慢病毒载体。原文链接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00211-9

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