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转载自科学网:蛋白酶抑制剂可有效阻断SARS-CoV-2感染

2020-08-21 阅读(19)

致病性冠状病毒是全球公共卫生的主要威胁,SARS-CoV、MERS-CoV以及新出现的SARS-CoV-2(导致COVID-19感染的新型冠状病毒)都给人类社会造成了重大的影响。

据生物谷最新资讯报道,在线发表在Science Translational Medicine期刊上的一项新的研究中,美国堪萨斯州立大学兽医学院的病毒学家Yunjeong Kim和Kyeong-Ok Chang发现了一种潜在的COVID-19治疗方法。该论文标题为“3C-like protease inhibitors block coronavirus replication in vitro and improve survival in MERS-CoV-infected mice”。这项研究的共同合作者包括威奇塔州立大学的Bill Groutas、爱荷华大学的Stanley Perlman和堪萨斯大学的Scott Lovell领导的团队。

这项研究揭示了小分子蛋白酶抑制剂如何强效地抑制人类冠状病毒。称为3CLpro的冠状病毒3C样蛋白酶(3C-like protease)是强有力的治疗靶点,这是因为它们在冠状病毒复制中起着至关重要的作用。

据研究者表明,疫苗开发和治疗是COVID-19研究中最大的目标和关键。这篇论文描述了靶向冠状病毒3CLpro的蛋白酶抑制剂,该项研究发现,一系列优化的冠状病毒3CLpro抑制剂可以阻断人类冠状病毒MERS-CoV和SARS-CoV-2在体外培养的细胞和MERS小鼠模型中的复制。这些发现表明,针对这一系列化合物是否可作为人类冠状病毒感染的潜在治疗方法,应当开展进一步研究。

 

 

图1 冠状病毒3CLpro抑制剂可以阻断冠状病毒的复制

 

在2020年2月,德国莱布尼茨灵长类研究所团队的研究论文“SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor”在 Cell上发表, 该研究在细胞水平上确认了SARS-CoV-2感染细胞的受体是ACE2,且感染过程和SARS-CoV相似,也依赖于丝氨酸蛋白酶TMPRSS2。并且发现另一种内体半胱氨酸蛋白酶CatB/L在SARS-CoV-2感染过程中也起着一定的作用。采用一种TMPRSS2抑制剂甲磺酸盐(camostat mesylate)与一种CatB/L抑制剂E-64d联用,可完全抑制SARS-CoV-2感染细胞。 本研究表明TMPRSS2是一个有吸引力的靶点,且抑制剂camostat mesylate在日本已获批上市,可能对SARS-CoV-2有一定的抗病毒能力,提供了潜在的治疗策略。

研究人员基于SARS-CoV感染细胞的机制(SARS-CoV感染过程中需要蛋白酶切割S蛋白),评估TMPRSS2和CatB/L两种蛋白酶在SARS-CoV-2感染过程中的作用,在表达TMPRSS2的Caco-2细胞系和Vero细胞系中,加入TMPRSS2抑制剂camostat mesylate,可部分抑制SARS-CoV-2感染细胞;在两种蛋白酶都表达的Caco-2细胞系和仅表达CatB/L的293T细胞系中通过改变条件抑制CatB/L的活性后,SARS-CoV-2感染细胞的能力也受到了一定程度的抑制。如果将TMPRSS2抑制剂camostat mesylate与CatB/L抑制剂E-64d联用,则完全抑制SARS-CoV-2感染细胞。以上结果表明SARS-CoV-2感染细胞的过程中,需要TMPRSS2和CatB/L两种蛋白酶的作用。

 

图2 SARS-CoV-2感染宿主细胞依赖TMPRSS2和CatB/L蛋白酶的作用

 

此前,石正丽团队的 Nature 论文研究表明,马的抗SARS-CoV的血清可以交叉中和SARS-CoV-2感染 ,并再次在细胞水平上确认了ACE2为SARS-CoV感染细胞的受体,且该过程依赖于蛋白酶TMPRSS2和CatB/L,TMPRSS2抑制剂甲磺酸盐camostat mesylate与CatB/L抑制剂E-64d联用,可完全抑制SARS-CoV-2感染细胞。camostat mesylate具有一定的抗病毒潜力,已在日本应用于临床,可能为SARS-CoV-2感染患者提供潜在的治疗策略。

 蛋白酶抑制剂可有效阻断SARS-CoV-2感染,该研究为抗病毒领域增加了有价值的信息,对研究SARS-CoV-2病毒和治疗方法至关重要。

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