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新冠病毒免疫机制最新进展

2021-02-20 阅读(36)

摘要

由SARS-CoV-2引起的人畜共患大流行,可以跟随动物病毒向高度易感人群的扩散。 他们的后代适应了人类宿主,并逐渐逃避了免疫压力。 由于可进行校对的聚合酶,冠状病毒比其他RNA病毒更慢地获得置换。 在S糖蛋白中,我们发现经常性缺失克服了这种缓慢的取代率。 缺失变体出现在不同的遗传和地理背景中,可以高效传播,并存在于新的血统中。可占据重复缺失区(RDR),其映射到确定的抗体表位。 RDR中的缺失赋予对中和抗体的抗性。 通过改变氨基酸的延伸,缺失似乎加速了SARS-CoV-2抗原的进化,并且可能更普遍地驱动适应性进化。

背景

SARS-CoV-2从尚待确定的动物传染源中出现,并于2020年大爆发。获得了有限的适应性,最显着的是(S)糖蛋白中的D614G取代。对S糖蛋白的体液免疫似乎是最强的保护作用,最近批准的疫苗通过免疫传递这种抗原。由于可校对的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),冠状病毒(如SARS-CoV-2)慢慢获得取代。其他新出现的呼吸道病毒也引起了大流行,随后在人与人之间流行。后者通常取决于能够重新感染先前免疫个体的新型抗原。 SARS-CoV-2 S糖蛋白是否会演变为改变的抗原性,或者特别是它如何响应免疫压力而变化,仍然未知。此研究报道了在经常免疫功能低下的患者长期感染期间,S糖蛋白的氨基(N)末端结构域(NTD)缺失的获得。已经将其鉴定为由改变定义的抗体表位的反复缺失所定义的进化模式。与替代不同,删除不能通过校对过程来纠正,这可能会加速SARS-CoV-2的适应性进化。

研究结果

1. 从COVID-19诊断后72天获得的临床材料中测序和克隆S基因,并鉴定了两个NTD缺失的变异体

2。在GISAID序列数据库(16)中搜索了S糖蛋白内其他缺失的实例。从146,795个序列的数据集中(从12/01/2019到10/24/2020),鉴定出1,108个S基因缺失的病毒。当定位到S基因时,90%占据NTD内的四个离散位点,将这些重要位点称为重复缺失区(RDR),从S基因的5'到3'末端将其编号为1-4

3. 使用高滴度的中和人类恢复期多克隆抗血清来证明可以有效地中和两种病毒库。这些数据证明SARS-CoV-2的天然产生和循环的变体已经改变了抗原性。使用了一系列高,中和低滴度的中和性人类恢复期多克隆抗血清,以评估缺失S糖蛋白的病毒和未缺失的病毒之间的中和度是否存在明显差异。没有观察到主要差异,表明需要更多的变化才能产生血清学上不同的SARS-CoV-2变体

讨论

冠状病毒,包括SARS-CoV-2,由于具有校正活性的RdRp而具有比其他RNA病毒低的取代率。但是,校对不能纠正缺失。发现S糖蛋白的适应性进化被缺失的耐受性增强,尤其是在RDR中。 RDR占据NTD中确定的抗体表位,并且多个位点的缺失赋予对中和抗体的抗性。缺失代表一种普遍的机制,S糖蛋白可通过该机制迅速获得SARS-CoV-2的遗传和新型抗原。

RDR占据S糖蛋白NTD内确定的抗体表位。在体内选择这些缺失变体可抵抗单克隆抗体的中和。在存在免疫血清的情况下体外培养的病毒也已获得RDR2的取代,赋予了中和抗性。强大的中和反应和一系列单克隆抗体针对RBD。已鉴定出越来越多的NTD定向抗体。在NTD中,为什么自然界中的抗体逃逸最为明显,这突出表明了差异,这需要进一步研究。

 

原文链接:https://science.sciencemag.org/content/early/2021/02/02/science.abf6950