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Nat Commun:发现抗癌药物新机制,有助于开发靶向药物

2019-08-10 阅读(88)

一项发表在《Nature Communications》上的新研究揭示了新一代癌症药物背后的机制,为更好的靶向治疗打开了大门。
 
PARP抑制剂是一种分子靶向肿瘤药物,用于治疗卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2基因突变。
 
这些药物在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的晚期临床试验中显示出了良好的前景。它们是一种被称为"精准医学"的方法的一部分,这种方法的治疗目标是基于基因、环境和生活方式等因素。
 
"我们所做的是确定这些药物是如何起作用的,"阿尔伯塔大学肿瘤学家和细胞生物学家Michael Hendzel说。"了解它们的工作原理将使我们能够为它们提出新的应用,因此我们可以使这种药物对尽可能多的患者尽可能有用。"
 
BRCA1或BRCA2基因突变的人在细胞修复DNA双链断裂的能力上存在缺陷,这增加了他们患乳腺癌的风险。PARP抑制剂利用这一弱点,进一步干扰被称为聚ADP核糖聚合酶(PARP1和PARP2)的蛋白质,这些蛋白质被细胞用来修复正常发生的DNA日常损伤。当细胞不能自我修复时,它们就会死亡。正常细胞不受影响。
 
"细胞通常具有冗余性,举例来说,如果它们在修复损伤的一种方法上有缺陷,它们可以用另一种方法来修复," Hendzel解释说。
 
"但当他们有这种缺陷时,你有一种药物来干扰后备通路,然后你就杀死了那些细胞。"
 
这项研究是Hendzel的研究实验室和Laval大学癌症研究中心的Guy Poirier以及魁北克大学研究中心的Jean-Yves Masson 20年合作的结果。
 
PARP抑制剂是第一种利用合成致死过程开发的癌症疗法,在合成致死过程中,具有特定突变的癌症对药物的敏感性是正常癌细胞的许多倍。
 
Poirier说,目前所有癌症临床试验中有1%涉及PARP抑制剂,它们可能是治疗一些难以治疗、侵袭性癌症的关键。
 
他说:"PARP抑制剂对其他治疗方法没有希望的癌症有效,比如转移性胰腺癌和抗去势前列腺癌。"
直到现在,人们还不了解PARP抑制剂是如何干扰细胞修复的。新的研究表明,PARP蛋白调控DNA中的双链修复,而抑制剂阻止了对消化掉一条DNA链的过程的控制,因此它可以与用来修复DNA链的副本相匹配。在之前的研究中,hendzel,poirier和Masson首先证实PARP在双链断裂修复中起了作用。他们的新结果解释了许多以前不了解的PARP抑制作用。
 
新的研究表明,现有的联合癌症治疗方法有研究和改进的潜力。研究结果还预测了为了提高联合治疗的疗效,PARP抑制必须具备哪些特性。目前有大量的临床试验将PARP抑制剂与放疗或化疗相结合。
 
"我们的工作解释了为什么PARP抑制剂和放疗是一个很好的组合,"Masson说。"事实上,PARP抑制剂会增加一些患者对放射治疗的敏感性。" Hendzel说:"在我们通常拥有完整的人类癌症基因组序列的时代,这项研究将使PARP抑制剂作为一种精确的药物应用于联合疗法。" 转载至生物谷